**光明日报北京3月18日电（记者金浩田） **北京大学生命科学学院- 清华生命科学联合中心研究员朱健最近在分子细胞在线发表了一篇题为“饮食中的必需氨基酸诱导泛素化修饰以改善脂肪肝疾病”的研究论文。研究小组以黑腹果蝇幼虫的深红色细胞为研究系统，发现必需氨基酸摄入不足是营养不良人群脂肪肝的病因；罪魁祸首在大多数人眼里，脂肪肝是由营养过剩引起的疾病；财富的疾病；。事实上，患有脂肪肝的瘦子患者很多，占脂肪肝患者总数的20%。早在1929年，儿科医生Cecily*威廉姆斯发现，加纳沿海地区的许多婴儿由于早期断奶而营养不良。虽然这些患病的孩子很瘦，但他们经常患有严重的脂肪肝。除了营养不良的儿童，神经性厌食症患者还患有脂肪肝。更令人惊讶的是，在依靠禁食来快速减肥的人群中，脂肪肝的发病率也将显著高于健康人群
为什么营养过剩的肥胖人群和营养不良的瘦人会患脂肪肝；当我们感到困惑时，果蝇总能指引我们前进的方向。”；就像2017年诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔一样*杨所说：“我不知道你是谁。”；正是果蝇让我们一次又一次地走上了正确的道路。即使进化的巨轮向前滚动，我们仍然可以从果蝇身上捕捉到哺乳动物甚至人类的影子。”；全基因组测序结果表明，果蝇与人类基因组具有60%的高度同源性，覆盖了77%的人类遗传致病基因。这是理想的疾病模型。果蝇幼虫的红色细胞与人类肝细胞非常相似。它们在饥饿的刺激下也会积聚大量的脂滴，模拟人类脂肪肝疾病，为了解营养不良引起的脂肪肝的临床表现提供了理想的切入点。基于上述同源特性和果蝇遗传学的强大优势，深红色细胞为营养不良引起的脂肪肝的分子机制提供了理想的研究体系
基于此，朱健的研究团队发现，当必需氨基酸缺乏时，肝细胞E3泛素连接酶ubr1失活，不能催化脂滴保护蛋白plin2的多泛素化和降解。plin2蛋白水平的升高会抑制肝脏脂肪的分解，导致脂肪肝
根据朱健的研究小组，ubr1是肝细胞必需氨基酸的重要受体，但与已知的氨基酸结合蛋白不同，它可以区分必需氨基酸和非必需氨基酸。七种必需氨基酸（精氨酸、赖氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸）可直接结合和激活ubr1，促进其催化底物plin2的泛素化和降解，从而减轻肝细胞中的脂肪积聚。亮氨酸和异亮氨酸作为两种支链氨基酸，对ubr1的激活能力最强。在食物中添加亮氨酸或异亮氨酸可以显著提高果蝇幼虫对饥饿状态下红细胞脂肪积累的抵抗力。因此，对于营养不良人群，适当补充必需氨基酸，尤其是支链氨基酸，对预防脂肪肝具有重要的指导意义
作为世界上发病率最高的慢性肝病，脂肪肝严重威胁着人类的生命和健康。虽然已经花费了大量的人力、物力和财力，但仍然没有批准用于治疗脂肪肝疾病的药物。因此，我们可以通过激活ubr1来治疗脂肪肝吗？朱健的研究小组发现，ubr1上必需氨基酸的激活依赖于其自身抑制的释放。通过解除ubr1的自我抑制，他们构建了持续激活的ubr1突变体。在缺乏氨基酸结合的情况下，持续激活的ubr1突变体还可以有效催化plin2的泛素化和降解，显著改善氨基酸摄入不足引起的脂肪肝疾病。值得一提的是，通过改进内含子分离技术，他们实现了ubr1突变蛋白在小鼠肝脏中以持续激活形式的重组表达。在2周内，持续激活ubr1突变体的表达可显著改善肥胖或高脂饮食引起的脂肪肝疾病，并使小鼠肝脏脂肪含量降低40%以上。因此，ubr1的激活可作为脂肪肝的潜在治疗策略。能够特异性结合和激活ubr1的脂溶性小分子有望成为治疗脂肪性肝病的特效药物
光明日报（2022年3月19日，第4版） 来源：光明。通用域名格式-光明日报